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Jul 25, 2023

Identificación de potentes anti

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 12564 (2023) Citar este artículo 364 Accesos 1 Altmetric Detalles de métricas Candida albicans es el patógeno más común responsable de enfermedades tanto espontáneas como

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12564 (2023) Citar este artículo

364 Accesos

1 altmétrica

Detalles de métricas

Candida albicans es el patógeno más común responsable de la candidiasis tanto espontánea como recurrente. El tratamiento disponible para las infecciones por Candida tiene varios efectos adversos y el desarrollo de nuevos fármacos es fundamental. El estudio actual analizó la síntesis de metabolitos anti-Candida por Streptomyces sp. HC14 recuperado de un coral blando. Utilizando el diseño de Plackett Burman, se formuló la composición del medio para maximizar la producción. Utilizando GC-MS, se identificaron los compuestos y se utilizó un enfoque quimioinformático para identificar la fuente potencial de actividad. Los compuestos que mostraron un alto potencial de actividad se identificaron como pirrolo[1,2-a]pirazina-1,4-diona, hexahidro-3-(fenilmetil)-3 y di-n-octilo según su puntuación de acoplamiento frente al citocromo. enzima monooxigenasa (CYP51) en Candida albicans. Como resultado de su descubrimiento, es necesario sintetizar químicamente menos moléculas y la optimización de la fermentación maximiza su síntesis, lo que proporciona una base sólida para el desarrollo de nuevos agentes anti-Candida albicans.

Candida albicans es la flora normal de la cavidad bucal y representa hasta el 75% de la población microbiana1. Aproximadamente el 70% de los humanos tienen esta infección fúngica oportunista como un comensal inofensivo en sus tractos genitourinario y gastrointestinal2. Por otro lado, con tasas de mortalidad que alcanzan hasta el 50%, Candida spp. es una de las causas más dominantes de infecciones sistémicas adquiridas en hospitales en los Estados Unidos3,4. La infección por Candida albicans de la cavidad bucal o de los genitales femeninos causa candidiasis superficial, mientras que las infecciones sistémicas son el tipo de infección más peligroso1. En las infecciones sistemáticas pueden verse afectados el corazón, la sangre, los huesos, los ojos y el cerebro5. Para la candidiasis vaginal, entre el 85 y el 95% de las cepas de levadura aisladas de la vagina son cepas de C. albicans6. La infección por Candida comienza en determinadas condiciones, como en personas diabéticas, durante el embarazo y cuando se toman antibióticos6. Para tratar Candida spp. infecciones, se ha producido una clase limitada de drogas sintéticas como ketoconazol, nistatina y fluconazol; sin embargo, el mal uso de tales compuestos puede ejercer una presión de selección hacia la resistencia7. Dados los efectos adversos de estos químicos sintéticos, es fundamental abastecer constantemente al mercado con nuevos compuestos naturales que podrían usarse como alternativas a dichas sustancias. La diversidad microbiana es abundante en los hábitats acuáticos y los microorganismos están asociados con otras criaturas acuáticas multicelulares8,9,10,11. Debido a las características fisicoquímicas únicas que se obtienen al vivir en condiciones extremas, los organismos marinos han atraído la atención de los investigadores12. Se cree que los antibióticos son producidos principalmente por actinomicetos. Por lo tanto, en forma de metabolitos primarios o secundarios, siempre ha sido una fuente vital de inspiración para los químicos medicinales13,14. Los actinomicetos marinos se han aislado de sedimentos marinos y se han relacionado con animales marinos como las esponjas15. La producción de compuestos bioactivos por actinomicetos y otros microorganismos está influenciada por el genotipo, el metabolismo, la fisiología y las condiciones de fermentación del organismo16. Los parámetros externos como el tamaño de la inoculación, el volumen del medio, el período de incubación, la temperatura de incubación, la velocidad de agitación y el pH inicial han tenido un impacto significativo en la naturaleza y cantidad de antibióticos y/o químicos bioactivos producidos17,18,19,20. En el campo de los antibióticos, se invirtió mucho esfuerzo en orientar la gama de productos y mejorar los índices de producción. Se ha demostrado que cambiar las condiciones nutricionales o ambientales da como resultado el desarrollo o descubrimiento de nuevos químicos naturales utilizando varios enfoques21. Sin embargo, el bajo rendimiento de estos químicos limita su aplicación en muchas circunstancias. Además, los requerimientos nutricionales de los microbios utilizados en los procesos de fermentación industrial son tan complejos y diversos como las propias bacterias22,23. Con ese fin, y gracias a los avances en biología computacional, el descubrimiento de fármacos y la reutilización de compuestos microbianos naturales se han vuelto más fáciles y rápidos24.

En el estudio actual, el factor más influyente para Streptomyces sp. La actividad HC14 anti-Candida se examinó mediante el diseño de Plackett-Burman. Los compuestos generados se identificaron mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) en condiciones casi óptimas. Los supuestos compuestos activos se investigaron computacionalmente contra una proteína objetivo fundamental en Candida albicans utilizando un enfoque de dinámica molecular y acoplamiento de moléculas.

La actinobacteria Streptomyces sp. El HC14 se aisló previamente del coral blando Sarcophyton glaucum que se recolectó en el Mar Rojo, Hurghada, Egipto25. La secuencia de ARNr de 16 s de Streptomyces sp.HC14 se depositó en el NCBI GenBank con los números de acceso JQ92906625. Para el cultivo se utiliza un asa de Streptomyces sp. Se inoculó HC14 en 50 ml de medio ISP2 (Difco) en matraces Erlenmeyer de 250 ml. Luego se incubó a 37 °C en condiciones de agitación a 200 rpm durante 7 días. El filtrado del medio libre de células se utilizó para probar la actividad antimicrobiana del medio fermentado. El medio ISP2 tiene una composición de (g/L) levadura, 4; extracto de malta, 10; dextrosa, 4. El pH del medio se ajustó a pH 7,2.

El sobrenadante libre de células se utilizó para probar la actividad antimicrobiana de la cepa analizada. Las células se eliminaron mediante centrifugación a 5000 rpm durante 15 min. Cincuenta microlitros de Streptomyces sp. El sobrenadante libre de células HC14 se analizó contra Candida albicans utilizando el método de difusión en pozos. Después de dispensar los 50 µL a cada pocillo, las placas se colocaron en el refrigerador durante 3 h para permitir la difusión, luego todas las placas se incubaron a 37 °C y se midió el diámetro de las zonas de inhibición después de 48 h26, y el diámetro de los pocillos se restó de el diámetro de la zona de inhibición.

Streptomycessp. Los HC14 fueron potentes en la producción de compuestos antagonistas de Candida albicans. Por lo tanto, fue seleccionado para los experimentos de optimización en un intento de maximizar la producción. La optimización se realizó mediante un diseño experimental de dos fases: la primera es la detección de elementos críticos que influyen en la producción de agentes antimicrobianos en matraces agitados utilizando el diseño Plackett-Burman27, y la segunda fue el experimento de verificación, para confirmar las condiciones casi óptimas para producción de compuestos anti-Candida.

Se eligieron siete variables independientes basadas en la composición del medio ISP2 para seleccionar el componente más influyente. Es decir, dextrosa, extracto de levadura, extracto de malta, agua de mar, pH, volumen de cultivo y tamaño del inóculo. Para cada variable, se probaron niveles altos (+) y bajos (-) (Tablas 1, 2). El ensayo número 9 en la Tabla 2 representa el control basal. Todos los experimentos se llevaron a cabo por duplicado y las medias aritméticas de la actividad antibacteriana se evaluaron midiendo el diámetro de inhibición como respuesta. El efecto principal de cada variable estuvo determinado por la siguiente ecuación:

donde Exi es la variable efecto principal, Mi+ y Mi− son diámetros de la zona de inhibición en niveles altos y bajos respectivamente, donde la variable independiente (xi) estuvo presente en concentraciones altas y bajas, respectivamente, y N es el número de ensayos dividido por 2. Los valores estadísticos t para muestras iguales no apareadas se calcularon utilizando Microsoft Excel para determinar la significancia de la variable. A partir de los cálculos del efecto principal, se predijo la composición del medio casi optimizado, que da como respuesta una zona de inhibición máxima.

Al final del período de fermentación, los compuestos bioactivos se extrajeron del medio de cultivo mediante el método descrito por El-Naggar et al.28. Brevemente, el extracto libre de células se obtuvo mediante centrifugación durante 15 min a 5000 rpm, luego se mezcló con cloroformo en proporción 1:1 y se agitó durante una hora y se repitió 3 veces. La fase orgánica se separó de la fase acuosa usando un embudo de separación y se secó al vacío usando un rotavapor a una temperatura no superior a 50 °C. Luego, el extracto crudo recuperado se disolvió en metanol para su caracterización adicional.

El extracto crudo se analizó mediante absorción UV utilizando un espectrofotómetro Perkin Elmer-lambada 4B-UV/VIS. La identificación de los metabolitos se realizó mediante análisis GC-MS; brevemente, se inyectó 1 μL del extracto crudo en una columna RTX-5 (7 m × 0,32 mm) (modelo GC-MS-QP-2010 plus de Shimadzu, Japón), y se usó helio (3 ml/min) como gas portador. Se utilizó el siguiente programa de gradiente de temperatura: a 75 °C durante 2 min, seguido de un aumento de 75 a 175 °C a razón de 50 °C por min, y finalmente 7 min a 175 °C. Los picos m/z, que representan relaciones masa-carga características de los metabolitos, se compararon con los de la biblioteca de espectro de masas de los compuestos orgánicos correspondientes29.

El objetivo de Candida se recuperó del PDB con el número de acceso 5V5Z. Se utilizó MarvinSketch (v22.11.0) para dibujar todas las estructuras 3D de los metabolitos (ligandos) de los compuestos identificados. La preparación y el acoplamiento del modelo de proteínas y ligandos se realizaron utilizando el software Schrödinger, lanzado en 2018-430,31. Brevemente, las estructuras 3D dibujadas se prepararon utilizando la herramienta LigPrep. Se aplicó el módulo de campo de fuerza OPLS-2005 para minimizar la energía de los ligandos. La energía de cada molécula se minimizó utilizando LigPrep. El acoplamiento se realizó utilizando la configuración predeterminada de acoplamiento de extraprecisión y los resultados de la puntuación del acoplamiento se mostraron utilizando el visualizador XP.

Para calcular la energía libre de los complejos se utilizó la herramienta integrada Prime de Maestro. Se utilizó la mecánica molecular del método de solvatación de área de superficie y Born generalizado (MM-GBSA) para determinar las energías libres de enlace32. Se utilizó MM-GBSA para mejorar la precisión de la puntuación de acoplamiento33. Por tanto, se calculó la energía libre de receptores, ligandos y complejos ligando-receptor optimizados. Estos cálculos se realizaron bajo la condición de solvatación del modelo VSGB 2.0 y campo de fuerza OPLS_200534. También se estimaron la energía de deformación de los ligandos, así como las energías libres de unión relativas de los complejos34,35. La visualización de energía fue generada por el visualizador de energía primaria36.

Este artículo no contiene ningún estudio en humanos ni en animales.

El diseño de Plackett-Burman se utilizó en algunos experimentos controlados para determinar los factores que afectan la producción de sustancias químicas bioactivas y determinar sus probables cantidades ideales. Las respuestas en la Tabla 3 demuestran una variación significativa en el diámetro de las zonas de inhibición, destacando la importancia del ajuste de parámetros para lograr una alta actividad. Esto ilustra que la influencia combinada de los nueve componentes en el diámetro de su zona de inhibición varía de 0 a 15 mm contra Candida albicans.

El efecto principal de cada variable se estimó como la diferencia entre el promedio de las mediciones realizadas en los niveles alto (+) y bajo (-) de los factores. Se observó para compuestos antagonistas producidos por Streptomyces sp. HC14 para C. albicans. Los altos niveles de dextrosa, agua de mar y extracto de levadura mejoraron la actividad antilevadura. Por el contrario, niveles bajos de extracto de malta, pH, volumen y tamaño del inóculo aumentaron la zona de inhibición (Fig. 1).

Influencias positivas y negativas de las variables estudiadas en la producción de compuestos bioactivos por Streptomyces sp HC14 según los resultados de Plackett-Burman.

El análisis estadístico del experimento de Plackett-Burman se muestra en la Tabla 4 para Streptomyces sp. HC14. Desde una mirada más cercana, el extracto de malta fue la variable más significativa para Streptomyces sp. HC14, ya que tenía niveles significativos del 95%.

Para validar los datos obtenidos y evaluar la precisión del diseño estadístico de Plackett-Burman aplicado, se llevó a cabo un experimento de verificación por triplicado para cada cepa para predecir los niveles de combinación casi óptimos de variables independientes. El diseño de Plackett-Burman predijo que la zona de inhibición superior formada por Streptomyces sp. HC14 se cultivó en un medio que contenía (g/L): extracto de levadura 6, dextrosa 6, extracto de malta 5, agua de mar + 5 g de NaCl, pH 6,5 con un tamaño de inóculo de 0,5 ml en un volumen de cultivo de 25 ml. Se realizaron tres experimentos repetidos independientes para verificar la validez de los ajustes casi óptimos. La condición base se comparó con la zona de inhibición promedio de niveles casi óptimos anticipados de variables independientes. Utilizando las condiciones óptimas establecidas a partir del experimento Plackett-Burman, la zona de inhibición de Streptomyces sp. El HC14 aumentó 2,37 veces con respecto a las condiciones basales (Fig. 2).

Experimentos de verificación del diseño estadístico de Plackett-Burman aplicado comparando la zona de inhibición del medio de cultivo libre de células de Streptomyces sp. HC14 contra Candida albicans. Streptomycessp. HC14 se cultivó en medio ISP2 (medio basal), medio optimizado y antioptimizado. Las barras de error representan el SEM (n = 3).

Para la identificación de metabolitos secundarios, se aplicó absorción UV seguida de GC-MS al extracto crudo activo. El espectro de absorción UV del extracto con actividad antimicrobiana ha registrado una absorción máxima a 437,4 nm para Streptomyces sp. HC14. Para interpretar el espectro de masas del GC-MS se utilizó la base de datos del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST), que contiene más de 62.000 patrones. Se hizo una comparación entre los espectros de masas de los componentes desconocidos y conocidos registrados en la colección del NIST. Se determinaron los componentes de los materiales de prueba: nombres, pesos moleculares y estructuras. Los cromatogramas GC-MS de Streptomyces sp. Los metabolitos de HC14 se muestran en la Fig. 3. Al comparar los espectros de masas de los constituyentes con la biblioteca NIST, se obtuvieron dieciocho picos para Streptomyces sp. HC14, (Tabla 5). Como se muestra claramente en la Fig. 3, el pico más alto lo mostraron los 18.º compuestos que se han identificado como ftalato de di-n-octilo. El segundo pico más alto fue el compuesto del orden 4, llamado ciclohexano, 1, 5-diisopropil-2, 3-dimetilo.

Análisis de cromatograma de masas por GC para compuestos purificados extraídos de Streptomyces sp HC14.

Para investigar la posible interacción entre los metabolitos identificados y la proteína objetivo, se emplearon técnicas de acoplamiento molecular. Se realizó un acoplamiento molecular entre 18 compuestos y la enzima CYP51 en Candida albicans. Los resultados del acoplamiento (kcal/mol) de los compuestos bioactivos del extracto de Streptomyces sp. HC14 contra la enzima CYP51 de Candida albicans se muestran en la Tabla 6. El objetivo principal de este paso fue explorar y predecir la fuente de actividad en el extracto y el objetivo potencial. A partir de los resultados enumerados en la Tabla 6, se observó que pirrolo[1,2-a]pirazina-1,4-diona, hexahidro-3-(fenilmetilo) mostró las mejores puntuaciones de acoplamiento, GScore, puntuación lipófila y H-Bond. energía con valores de − 10,428 kcal/mol, − 10,428 kcal/mol, − 3,747 kcal/mol y − 1,725 ​​kcal/mol respectivamente. La Figura 4 muestra las estructuras químicas de los metabolitos principales según la puntuación de acoplamiento.

(A) Ftalato de di-n-octilo, (B) Pirrolo[1,2-a]pirazina-1,4-diona,hexahidro-3-(fenilmetilo) y sus precursores, (C) Dicetopiperazina, (D) Pirrol.

Las representaciones gráficas de las interacciones en el complejo ligando-objetivo se muestran en las figuras 5a, b. Las figuras muestran que se forman tres enlaces de hidrógeno entre el ligando y los residuos de aminoácidos SER-378 y HIE-377 de la proteína diana. Además, este metabolito mostró un π-π con el residuo TYR-118.

Pirrolo[1,2-a]pirazina-1,4-diona, hexahidro-3-(fenilmetilo) y ftalato de di-n-octilo. 2D (a,c) y 3D (b,d) Complejo de acoplamiento de dos compuestos contra la enzima CYP51. Las figuras se generaron utilizando el diagrama de interacción del ligando maestro (2D) y la interfaz Maestro (3D).

El segundo mejor compuesto fue el ftalato de di-n-octilo, como se muestra en la Tabla 6, que mostró valores de − 8,299 kcal/mol, − 8,299 kcal/mol y − 7,119 kcal/mol de puntuación Dock, GScore y puntuación lipófila, respectivamente. . La interacción en el complejo ligando-objetivo (Fig. 5c, d) mostró 1 enlace catiónico π con LYS-143.

Los resultados de Prime MM-GBSA en la Tabla 7 revelaron que la energía de unión calculada del ftalato de di-n-octilo-1 fue −80,92 kcal/mol, que es la más alta entre los compuestos probados y también es mayor en comparación con el mejor compuesto de acoplamiento (pirrolo [1, 2-a]pirazina-1, 4-diona, hexahidro-3-(fenilmetil)-3), que tiene valores numéricos calculados en − 54,51 kcal/mol. Esto indica que el ftalato de di-n-octilo tiene una mayor afinidad por la enzima CYP51.

En el estudio actual, los metabolitos de Streptomyces sp. Los HC14 se evaluaron computacionalmente para predecir posibles compuestos activos de una mezcla de metabolitos que demostraron actividad contra Candida albicans. La etapa de selección de Plackett-Burman reveló que las condiciones de cultivo tuvieron un impacto significativo en la producción de sustancias químicas activas. Se encontró una observación similar durante la optimización de la producción de compuestos anti-Klebsiella por parte de Streptomyces sp. 2A37. Streptomyces albus AN1 y J107438 también observaron una tendencia similar. La coherencia se produjo entre Streptomyces sp. 2A y Streptomyces sp. HC14 de tal manera que ciertos ensayos de Plackett-Burman dieron como resultado una ausencia total de actividad, lo que indica que las condiciones de crecimiento son extremadamente importantes. A partir del cálculo y análisis del efecto principal, el extracto de malta fue un componente crucial en la síntesis de metabolitos anti-Candida, esto concordó con los resultados de la producción de anti-Agrobacterium tumefaciens de Streptomyces sp. TN7139. Con respecto a la concentración, la mejor concentración de extracto de malta fue 5 g/L en el estudio actual. La misma concentración se informó para Streptomyces sp. TN7139. Smaoui et al., por otro lado, informaron que una concentración baja de glucosa (2 g/L) era ventajosa para la actividad antimicrobiana, mientras que la concentración más alta de glucosa fue útil en el estudio actual. La glucosa y el extracto de malta, junto con otros componentes del medio, fueron cruciales para mejorar el agente antiincrustante producido por Streptomyces sampsonii PM3340. Además, el extracto de malta fue particularmente beneficioso para aumentar hasta 10,5 veces la ilamicina-E1/E2 del mutante Streptomyces atratus SCSIO ZH16-ilaR, que es activo contra Mycobacterium TB41. Posteriormente, el análisis GC-MS identificó la composición del metabolito que, cuando se combina con el acoplamiento molecular, ofreció nuevos conocimientos sobre la posible función de dichas moléculas. Entre los compuestos identificados, la concentración de ftalato de di-n-octilo fue la más alta. También resultó en altas puntuaciones de acoplamiento y MM-GBSA, lo que respalda el argumento de que es la principal fuente de actividad de Streptomyces sp. Extractos HC14 contra Candida albicans. La actividad está respaldada por los resultados informados por Shafeian et al.42, el compuesto ftalato de di-n-octilo se purificó de la esponja marina Haliclona (Soestella) caerulea y demostró ser eficaz contra Candida albicans. Además, también se aisló de fuentes, por ejemplo, Streptomyces melanosporofaciens y Streptomyces albidoflavus, Penicillium skrjabinii y Penicillium olsonii43. También se ha identificado en el extracto vegetal de Sisymbrium irio y exhibe actividad antifúngica44. Esto demuestra la distribución de esta molécula y demuestra su promesa como fármaco antifúngico, además de respaldar su actividad y explicar las altas puntuaciones de afinidad proporcionadas por la quimioinformática.

El segundo compuesto activo potencial con altos resultados de acoplamiento fue la [1,2-a]pirazina-1,4-diona, hexahidro-3-(fenilmetilo), que podría tener un papel en la actividad anti-Candida. La fuerte puntuación de acoplamiento lo respalda como fuente de acción y es consistente con estudios anteriores, ya que se aisló de Streptomyces sp. VITPK9 demostró actividad anti-Candida con valores de CMI bajos. Los valores de CIM oscilaron entre 0,78 y 1,6 µg/ml contra Candida krusei MTCC9215, Candida tropicalis MTCC184 y C. albicans MTCC22745. Esto respalda investigaciones previas sobre sus capacidades antimicrobianas/anti-Candida45,46.

La columna vertebral molecular está formada por dicetopiperazina y pirrol. Se encontró que la dicetopiperazina y sus derivados tienen propiedades antifúngicas, como la ciclo(L-Ile-L-Pro) y la ciclo(Gly-Leu), que fueron aisladas de bacterias Gram-negativas como Pseudomonas aeruginosa y Lactobacillus plantarum, respectivamente47. Además, se ha descubierto que el pirrol es una sustancia química de alto potencial con aplicaciones intrigantes y eficaz contra bacterias resistentes a múltiples fármacos46. Es decir, ha mantenido la actividad antifúngica como sus precursores.

En conclusión, la producción de metabolitos anti-Candida de Streptomyces HC14 se asocia principalmente con altas concentraciones de extracto de malta y glucosa. El estudio GC-MS combinado con técnicas de biología computacional ha identificado dos supuestos metabolitos como fuente de actividad contra Candida albicans: pirrolo[1,2-a]pirazina-1,4-diona, hexahidro-3-(fenilmetilo) y di-n. -ftalato de octilo. Esto amplía nuestra comprensión de la gama de compuestos antifúngicos derivados de Streptomyces y puede servir como base para futuras investigaciones sobre las interacciones ligando-objetivo en Candida albicans.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Los autores quieren agradecer a la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alexandria por el apoyo y por utilizar los recursos del instituto para realizar este trabajo.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Autoridad de Financiamiento de Ciencia, Tecnología e Innovación (STDF) en cooperación con el Banco Egipcio de Conocimiento (EKB).

Hafed A. El Sharif

Dirección actual: Departamento de Botánica, Facultad de Artes y Ciencias, Universidad de Bengasi, Bengasi, Libia

Estos autores contribuyeron igualmente: Bahaa Abdella y Mohamed Abdella.

Facultad de Ciencias Acuáticas y Pesqueras, Universidad Kafrelsheikh, Kafrelsheikh, 33516, Egipto

abdela oriental

Departamento de Botánica y Microbiología, Facultad de Ciencias, Universidad de Alejandría, Alejandría, 21511, Egipto

Mohamed Abdella, Hafed A. ElSharif, Amani MD ElAhwany, Hanan A. Ghozlan y Soraya A. Sabry

Laboratorio de Microbiología Marina, Instituto Nacional de Oceanografía y Pesca, NIOF, Alejandría, Egipto

Nermeen A. El‑Sersy

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BA, SAS, HAG diseñaron el estudio. HAE, MA y BA realizaron experimentos bajo la supervisión de SAS y HAGMA realizó estudios de acoplamiento molecular. BA y MA escribieron el primer borrador del manuscrito. BA finalizó el manuscrito. BA y HAG completaron el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a East Abdella o Hanan A. Ghozlan.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Abdella, B., Abdella, M., ElSharif, HA et al. Identificación de potentes metabolitos anti-Candida producidos por Streptomyces sp. asociado a corales blandos. HC14 usando quimioinformática. Informe científico 13, 12564 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39568-7

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Recibido: 30 de enero de 2023

Aceptado: 27 de julio de 2023

Publicado: 02 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39568-7

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